肝脏腺瘤病一种罕见病的长期随访观察 [复制链接]

肝脏腺瘤病(LA)是指肝内出现至少10个以上的肝细胞腺瘤（HCAs）的疾病统称，对于此罕见及少见病，其自然病程仍不十分清楚。最近，一项关于肝腺瘤病的长期随访观察研究发布在JournalofPre-Proof上。

研究背景

肝细胞腺瘤（HCAs）是一种罕见的肝脏良性疾病，与长期口服避孕药有关，可使其发病率增加，因为其特有的雌激素依赖，故该疾病的男女发病比率为1:10，多见于年轻女性患者（30-40岁之间）。

其预后及生存率为：1/10万-4/10万。肝细胞腺瘤的主要危险因素是：出血及肿瘤恶变，发病率分别为：15%及5%，两种情况常见于肿瘤直径5cm的患者中，而在男性患者中肿瘤恶变多见。

自年分子分型以来，肝细胞腺瘤（HCAs）现根据临床和组织病理学已分为8个亚型：

（1）HNF-1α失活的HCA（HHCA）在34%的病例中表现为大部分脂肪变；

（2）具有外显子3（bex3HCA）的?-catenin激活的HCA具有较高的恶变风险；

（3）在7%和4%的肿瘤中，具有外显子7或8突变（bex7,8HCA）的?-catenin激活的HCA具有较低的恶变风险;

（4）在34%的病例中，炎性HCA（IHCA）以IL6ST，STAT3，JAK1，GNAS，FRK或IL6体细胞突变为特征，与代谢性疾病和酒精摄入有关；

（5）由于4%的HCA中的INHBE/GLI1融合而导致的音猬因子激活的HCA（shHCA）和GLI1的异常过度表达，且出血风险更高，融合的HCA也激活?-catenin；

（6）6%的病例外显子3突变（bex3IHCA）；

（7）4%的病例中CTNNB1的外显子7或8（bex7,8IHCA）激活；

（8）7%的病例为未分类肿瘤（UHCA）。

肝腺瘤病（LA）首先由Monges等人在年初被提出。之后在年，Flejou等人将其定义为肝内存在10个或以上的肝细胞腺瘤。

肝腺瘤病可发生在有基础性肝病（例如糖原累积症）或血管异常（如门静脉缺血）的患者中，也可发生在正常肝组织中。Foster等人还描述了与糖尿病有关的家族性肝腺瘤病。

年，在家族性肝腺瘤病患者中发现双基因等位基因失活的脂肪变性HCA，得出HNF-1α失活（也称为TCF1），与3型青年糖尿病（MODY3）有关，该糖尿病也与HNF1A突变有关。

对于多发的HCAs，尤其是当由于肿瘤的数量和位置而无法进行肝切除时，肝移植很少被报道。

欧洲肝病研究指南建议：

对于多发的HCAs管理应基于其最大肿瘤直径，根据其临床表现、出血及恶变的风险，在单发及多发的HCAs患者中是不同的。但是，关于LA的自然病程仍很少被描述。故该文章主要针对其病程做了相关研究。

研究方法

该研究是单中心队列研究，所纳入患者数为40人，对其自然病程进行随访研究。

患者纳入标准：通过影像检查至少可以检查出10个肝细胞腺瘤，其中一个经过组织学证实为HCA（除了两名在血液样本中发现HNF-1α失活的家族性LA患者），正常的肝组织，除了脂肪肝。

排除标准：少于10个HCA；仅有微小肝细胞腺瘤；有糖原累积症，有激素摄入病史；无组织学证实的患者。

首次影像学评估后患者入组。在经皮肝穿刺活检难以实行的情况下需通过腹腔镜手术活检获得组织学证明。

在该疾病诊断后，所有患者停止激素治疗和口服避孕药，为BMI大于25kg/m2或肝脂肪变性的患者提供饮食和生活方式干预。

在随访期间，LA患者通常进行临床检查（包括体重和体重指数）、生化检查（肝功能检查，白细胞计数，血糖和血脂检查）、每6或12个月进行一次影像学评估。对有怀孕意向的女性患者在停止服用避孕药之前进行重新系统评估。

辅助检查中影像学诊断主要依靠彩超和MRI，平均最大肿瘤直径为59.5mm。

手术为开腹或者腔镜的肝切除术，这些都有高级职称的医生完成。共有37（92.5%）位患者接受了手术。

手术的主要指征是：肿瘤最大直径5厘米（15例，42.9%，1名男性），既往有HCA出血（4例，10.8%，2名男性），怀疑患有肝癌（3例，8.1%），经皮肝穿刺不能活检（12例，32.4%），怀孕前切除（n=1），因胃腺癌手术治疗（n=1）和腹痛（n=1）。

手术方式包括：肝大部分切除术（n=6，13.3%），肝小部分切除术或非规则性肝脏切除术（n=26，57.8%），活检（n=9，20.0%）或止血（n=3，6.7%）；1名因肝细胞癌复发而进行了肝移植。

研究结果

所有患者均为白种人，36名为女性（90.0%），追问其个人病史，包括：3型青年糖尿病MODY3（n=1），与新生儿缺氧导致的智力障碍（n=2），癫痫（n=4），免疫介导的疾病（n=3），

如：克罗恩病，急性关节风湿病，脊柱关节性炎，嵌合型8三体导致骨畸形，蛋白尿和耳聋（n=1），胃腺癌（n=1）和慢性溶血性贫血（n=1）。11名患者（27.5%）有家族性糖尿病史，包括三名MODY3患者。

中位BMI为23.2[17.5-35.4]kg/m2，其中6名（15.0%）病态肥胖且体重指数30kg/m2。中位年龄39.0岁[9.2-54.8]。

疾病就诊被诊断为LA的情况如下：偶然发现（n=11，27.5%），腹痛（n=14，35.0%），肝功能检查异常（n=8，20.0%），腹膜炎（n=4，10.0%，包括一名死亡的怀孕患者），家族遗传筛查（n=3，7.5%）。

关于激素情况，有33名女性患者（94.3%）有服用避孕药，中位口服时间15年[1-31]（23名女性提供可靠信息）。在诊断为LA之前，29名女性（80.5%）怀孕。

随访

在年至年期间，最终对39名患者进行了10.6[1.9-26.1]年的随访，在随访期间，主要的病情变化有：

恶变（n=1），出血（n=1），糖尿病进展（n=2），4名（10.3%）患者被诊断为LA后发生癌症，分别为淋巴瘤，肺腺癌，乳腺癌和肾癌。

4名患者诊断后生育5个孩子，1名患者在怀孕前将最大腺瘤切除，剩余结节中1个结节进展。随访期间，有37名患者生存。

关于该疾病危险因素的分析

有6名患者（15.0%）出现HCA出血。五例患者出血提示：其中两名为男性，有家族性LA和HNF-1α失活，肝内最大结节分别为20mm和40mm，

一女性患者最大肿瘤直径为mm，其为HHCA和IHCA的混合形式，一名女性患者最大肿瘤直径为50mm的IHCA。

最后一名患者是在怀第二个孩子时出现失血性休克，腹腔内大量出血导致她死亡。尸检时，可发现一个mm的HCA，该患者在确诊LA后并未停止口服避孕药。

讨论

该团队更好的定义了LA患者的高发人群：女性（90%），中位年龄为39岁，其发病与HNF-1α种系突变（15%）、肥胖症（15%）有关。

大于5cm（80%）的结节易诊断。发生恶变和出血的概率为2.5%和15.0%，大部分在40岁以后。在随访期间，多达23%的患者出现了新病灶或病灶增大。

怀孕是该疾病的一个危险因素，在该研究中，大多数患者在诊断为LA之前已怀孕，且无肝脏疾病并发症。在怀孕前停止口服避孕药和最大的病变的预防性切除是预防出血的较好方法。