二甲双胍自年问世以来，已经在国际上使用了60多年，在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中，都处在一线用药的王牌地位。但二甲双胍的“野心”还不止于此——近年来，大量研究发现，二甲双胍还有抗衰老、抗癌等“特异功能”，“神药”之名由此传开。
那么这些说法究竟是谣言还是事实呢？他又是如何发挥抗癌作用的呢？对于肝胆肿瘤是否同样有用？今天我们就来好好梳理一下。
二甲双胍成长记
年，药学家发现植物中的胍类物质可减少尿糖，将目标锁定在山羊豆上；
年，爱尔兰科学家首次成功合成二甲双胍；
年，由百时美施贵宝拥有专利权的二甲双胍在法国首次被获准作为降糖药物运用于临床，并命名为“格华止”。在之后50年里，二甲双胍成为治疗2型糖尿病的经典用药；
年，12月29日，二甲双胍获得美国FDA的上市批准；
年，UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）里程碑式地肯定了二甲双胍心血管保护的长期益处：“二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低Ⅱ型糖尿病并发症及死亡率”；
年，欧盟批准格华止用于10~16岁儿童2型糖尿病的治疗；
年，IDF（国际糖尿病联盟）评价二甲双胍“是2型糖尿病药物治疗的基石”；
年，3月3日，百时美施贵宝的专利原本到期，FDA又将格华止的专利期延长了6个月；
年，ADA/EASD（美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究协会）：二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药；
年，二甲双胍成为新版中国糖尿病指南中肥胖患者的唯一首选口服降糖药物。
二甲双胍如何“显神通”？
二甲双胍是一种著名的口服降糖药物，属于双胍类，长期使用二甲双胍的2型糖尿病患者肿瘤发病率降低，肿瘤相关死亡率降低。此外，最近的研究表明，二甲双胍可以对包括肿瘤干细胞在内的多种肿瘤细胞具有直接的抗癌活性，因此在癌细胞和肿瘤微环境中都具有多效性作用。
研究人员发现通过二甲双胍治疗2型糖尿病的病人比未经此药治疗的病人患癌几率更小。
二甲双胍通过诱导激活AMPK酶，使肌肉从血液中获取的葡萄糖量减少，从而控制缓解2型糖尿病。而AMPK又是LKB1（一种肿瘤抑制因子）的激酶，失之东隅收之桑榆，因为糖尿病服药反而让自己远离了癌症。
进一步研究发现，二甲双胍在抗癌的战争中，还起到了别的作用。
在小鼠实验中，通过检测消除癌细胞、触发细胞凋亡的主要效应因子CTL（*性T细胞）分泌的颗粒酶B，发现服用二甲双胍的实验组，CTL和颗粒酶B分别增加了2.2倍和3.45倍。那么二甲双胍是如何做到这一切的呢？
这时候有必要提一下叫做PD-L1（死亡配体1）的蛋白质了，它的作用是抑制CTL。本来人体免疫就是一种平衡的，太强太弱都不行。没有PD-L1，免疫系统疯起来连自己都打，比如过敏。
这一切本来很和谐，直到来了一个聪明的癌细胞，癌细胞本身就是身体里的细胞，所以它知道人体工作的那些弯弯绕绕：CTL负责杀癌细胞，PD-L1负责抑制CTL。身为一种聪明的癌细胞，为了避免被杀，该怎么办？当然是分泌PD-L1干掉CTL呀！癌细胞就是这么做的，它欺骗身体的方法之一就是分泌PD-L1。
癌细胞是一种拿了免疫系统说明书而且身怀绝技的细胞，经常趁免疫系统不注意就繁殖起来了。但是大脑是一种更聪明的东西。由德州大学教授洪明奇（Mien-ChieHung）领导的团队深入研究，发现了用外力二甲双胍来抑制癌细胞的理论机制。
二甲双胍抑制癌细胞的理论机制
癌细胞把分泌PD-L1作为头等大事之一，但是癌细胞也需要讲规矩，PD-L1是一种蛋白质，所以转录合成肽链加工修饰一步都不能少。PD-L1“正常”在内质网糖基化，“正常”嵌入癌细胞细胞膜，“正常”的让CTL失活，从而让癌细胞“正常”的活下去。
当摄入二甲双胍的时候，就不一样了。PD-L1在内质网糖基化的过程中，二甲双胍激活AMPK酶，AMPK酶与还在加工中的PD-L1结合，使之磷酸化，使PD-L1无法到达癌细胞细胞膜，能够侥幸逃脱这个过程的PD-L1很少，因此无法使CTL失活，结果就是癌细胞的末日来临了。
也就是说，二甲双胍不但能够抑制癌细胞产生，而且能够动员身体免疫系统消灭已经产生的癌细胞。
通过统计服用二甲双胍的患者，说明二甲双胍确实有降低癌症风险的效应。不过绝大多数试验还在动物试验阶段，到临床应用还有一条很长的路需要走。
降低发病，减少死亡
1、肝癌治疗中二甲双胍的应用
医院的病例对照研究中，首先观察到二甲双胍的使用与糖尿病患者的HCC风险降低密切相关（HR：0.15；95％CI：0.04-0.50）。这些数据表明，在前瞻性临床试验中需要确认二甲双胍的使用与HCC发生率降低之间的关联。
一项研究首先报道了接受射频消融（RFA）治疗的早期肝癌患者生存率的改善：二甲双胍使用者与非使用者相比OS更长（HR：0.24；95％CI：0.07-0.90）。
研究共有例早期HCC患者接受了RFA。其中，53例糖尿病患者，包括21位二甲双胍使用者和32例未接受二甲双胍治疗的患者。
与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的生存率较低（1年，82.8％vs93.9％；3年，55.1％vs80.2％；5年，41.3％vs64.7％；P=0.）。
在抗糖尿病治疗方面，在调整潜在混杂因素后，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗患者具有更好的生存结局（调整后的危险比
0.24；95％CI0.07-0.80；P=0.）。
此外，年-年，一项比例对照试验共招募了例肝癌患者，其中例患者为2型糖尿病（T2DM）患者，例患者分到非糖尿病对照组。糖尿病患者组内分为2组，一组接受过二甲双胍治疗，一组未接受过二甲双胍治疗。
总体来说，虽然T2DM人群和非糖尿病对照组相比，mOS值没有差异（16个月vs15个月，p=0.）。但是T2DM人群中二甲双胍组患者的中位OS比总体患者来说，显著延长（22个月vs.15个月，p=0.），比起未使用二甲双胍治疗的T2DM患者也是明显更长（22个月vs.15个月，p=0.）。
此外，二甲双胍组患者接受肿瘤切除术的频率显著增加（22.1%vs.16.5%，p=0.），进展到BCLC分期D期的概率显著降低（5.2%vs.13.4,p=0.）。然而二甲双胍治疗对肿瘤病灶数量、大小、肝外病变、血管浸润、AFP水平无显著影响。
2、二甲双胍在胆道肿瘤中的应用
医院的回顾性队列研究中，评估了肝内胆管癌（ICC）的危险因素，并探讨了二甲双胍对基于临床/医院的队列研究中ICC风险的影响。相比未使用二甲双胍的患者，使用二甲双胍的糖尿病患者的ICC风险降低了60％（OR：0.4；95％CI：0.2-0.9）。尽管胆囊癌（GBC）也是比较常见的胆道肿瘤，但目前尚无临床数据探讨二甲双胍在GBC中的抗肿瘤作用及其潜在作用机制。
关于二甲双胍对ICC和GBC可能的作用机制的理解，有一些体内外的证据。总之，研究观察了AMPK-mTOR轴激活介导的凋亡诱导和细胞周期阻滞。二甲双胍联合吉西他滨和顺铂(晚期ICC的治疗标准)通过对AMPK、cyclinD1和caspase-3的影响，增强了细胞模型治疗的抗增殖作用。同样，在不同动物实验中，二甲双胍通过下调HIF-1α和VEGF抑制GBC细胞增殖，通过降低cyclinD1表达促进细胞周期阻滞。
这些临床前和初步的临床证据表明，在预防和治疗ICC和GBC的临床研究中需要更深入地探索二甲双胍。考虑到二甲双胍可能在预防和治疗ICC中发挥积极作用的基本原理，以及有限的临床数据，应该积极进行探索性研究，以便更好地理解其在这些临床环境中的益处。
3、降低阿尔兹海默症发生风险
2年，美国糖尿病学会旗下期刊《糖尿病诊疗》发表了一项来自澳大利亚的研究——上述研究发现服用二甲双胍的2型糖尿病患者认知功能衰退更慢，阿尔兹海默症发生风险更低。
原始研究在1名无痴呆症的70-90岁老年人中开展，其中有名受试者患有2型糖尿病，其中67人接受了二甲双胍治疗。
一般来说，2型糖尿病患者的痴呆症风险往往更高——2型糖尿病会导致长期的健康并发症，其中就包括认知能力下降。但是6年后，统计数据显示，同样是2型糖尿病患者，未服用二甲双胍的人群认知功能衰退明显更快，新发痴呆症风险也是二甲双胍服用者的5倍。
同时值得注意的是，相比非糖尿病人群，服用二甲双胍的2型糖尿病患者在6年内认知功能衰退的速度没有明显差异。
基于这项研究的初步发现，目前研究团队正在计划在痴呆症高风险人群中进行二甲双胍的大型随机对照试验，并在三年内评估认知功能的变化。
写在最后
“二甲双胍先森，在新的一年有何打算吗？”
“作为药神，我当然希望世界和平，我将为更多人带去健康……咳咳，不。”
“恩？”
“虽然我无比希望我是神药，但我仍然需要更多的临床前以及临床基础来证实我的能力，请医药工作者恪尽职守，！一起加油！”
年8月20-21日，杭州
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