年6月22日，由百济神州自主研发的替雷利珠单抗（百泽安?）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，该适应症的获批是替雷利珠单抗继年1月获批用于晚期鳞状NSCLC一线治疗后，在NSCLC领域的又一重要突破，也标志着替雷利珠单抗将为我国晚期与局部晚期NSCLC患者带来一线免疫治疗的完整解决方案。
为了及时向读者传递前沿医学资讯，本报特邀此项新适应症注册临床研究（RATIONALE研究）的LeadingPI——上海医院陆舜教授，就该研究的重点内容以及替雷利珠单抗新适应症获批的临床价值进行解读。
陆舜教授主任医师博士生导师二级教授
上海市领*人才
上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海医院
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事
肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会常务委员、肺癌学组组长
上海市医师协会肿瘤科分会副会长、专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志JournalofThoracicOncology副主编
TheOncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
晚期NSCLC免疫治疗现状与期待NSCLC免疫治疗时代大幕开启，生存获益不断刷新
陆舜教授：
近年来，肿瘤免疫治疗药物的相继问世改写了肿瘤治疗的格局，也为肺癌治疗提供了新的思路，NSCLC的免疫治疗时代早在年便已正式开启。NSCLC免疫治疗的尝试从二线治疗开始，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、替雷利珠单抗等均证实了在晚期二线NSCLC患者中，免疫治疗的获益优于化疗。随即，免疫治疗药物的探索顺利步入一线治疗。在一线治疗中，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，如果PD-L1高表达既可选择免疫单药治疗，又可选择免疫联合化疗；而对于PD-L1低表达或不表达的患者，最常用的免疫治疗策略是免疫联合化疗治疗。展望未来，新方案、新靶点的应用将有望进一步改善晚期NSCLC免疫治疗的效果，例如PD-1/PD-L1联合Anti-TIGIT的方案已经体现出了一些积极的效果，在这一领域，我们也正与百济神州合作，期待未来可以获得令人振奋的成果。
RATIONALE研究证实替雷利珠单抗联合化疗能为晚期非鳞状NSCLC带来显著临床获益
陆舜教授：
本次替雷利珠单抗一线治疗非鳞状NSCLC的新适应症获批，是基于RATIONALE研究的成功。RATIONALE研究是一项随机、开放性、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗药物（卡铂或顺铂），对比仅用培美曲塞与铂类化疗药物，用于一线治疗ⅢB期或Ⅳ期非鳞状NSCLC患者的疗效及安全性。研究共纳入了例中国患者，以2:1的比例接受替雷利珠单抗联合化疗或单纯化疗（图1）。
图1RATIONALE研究设计
研究证实了替雷利珠单抗联合化疗能够为患者带来显著的临床获益：
相比传统化疗，经IRC评估，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类能够显著延长患者的无进展生存时间（PFS，9.7个月vs7.6个月，图2）、提高治疗的客观缓解率（ORR，57.4%vs36.9%，图3），联合治疗组患者的中位缓解持续时间（DoR）延长了42%（8.5个月vs6.0个月）。
图2RATIONALE研究PFS数据
图3RATIONALE研究ORR数据
与单纯化疗相比，截至中位随访时间9.8个月，经IRC评估的OS已经显示出延长的趋势（图4）；替雷利珠单抗联合化疗相较单纯化疗，可使疾病死亡风险下降32%（HR=0.，95%CI0.-1.），提示患者通过联合治疗有潜在总生存获益，但数据尚未成熟，相关数据将在后续的学术会议上公布。
图4RATIONALE研究OS数据
安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗的非鳞状NSCLC患者安全性、耐受性良好，没有发现新的安全性信号。基于RATIONALE研究的重要临床价值，替雷利珠单抗联合化疗此次获批了非鳞状NSCLC一线治疗的新适应症，而近期国际权威期刊JTO（JournalofThoracicOncology）也将会在线发表本研究的最新研究数据。
更多可及，获益可期从鳞状到非鳞状NSCLC适应症的相继获批，替雷利珠单抗实现NSCLC一线治疗的全面覆盖
陆舜教授：
此次替雷利珠单抗一线治疗非鳞状NSCLC适应症获批后，替雷利珠单抗就实现了对驱动基因阴性的晚期鳞状及非鳞状NSCLC患者一线免疫治疗的全面覆盖，为我国的晚期NSCLC患者带来了一线免疫治疗的完整解决方案。
替雷利珠单抗的抗肿瘤优势来源于独特的分子结构特性。通过对Fc段的改造，替雷利珠单抗消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了由于T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。此外，替雷利珠单抗具有更高的PD-1亲和力、更加缓慢的解离速率以及更长的半衰期，可以使替雷利珠单抗能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。可以预见，替雷利珠单抗新适应症的获批将为我国广大肺癌患者带来全新的治疗选择，也期待在不远的将来，替雷利珠单抗的肺癌适应症能够顺利进入我国医保药品目录，进一步提高中国肺癌患者免疫治疗的药物可及性，为我国更多的肺癌患者带来新的治疗希望。
不断突破，再创佳绩循自主创新的全球化发展道路，愿百济神州书写更多“中国方案”
陆舜教授：
作为植根中国、面向全球的生物制药企业，百济神州始终循着自主研发的全球化发展道路前行，在国内的抗体类创新药物领域一直处于领先地位，并成功为中国乃至全球患者输送了多款创新型抗肿瘤药物。百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼已于年时在美国获批用于既往接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的治疗，成为首个在美国FDA获批的中国自主研发抗癌新药。此刻，替雷利珠单抗在肺癌领域的广泛布局也取得了令人瞩目的成绩，实现了对晚期NSCLC一线免疫治疗的全面覆盖，逐步成为我国晚期NSCLC免疫治疗的基石。
在后PD-1时代，TIGIT已经成为免疫治疗的下一个重点研究方向。在TIGIT领域，百济神州也走在世界前列，由百济神州自主研发的Anti-TIGIT单抗Ociperlimab此前已经完成了全球的Ⅰ期临床试验（AdvanTIG-研究），相关结果已经在年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布。
图5AdvanTIG-研究壁报
在肺癌领域，AdvanTIG-研究也已经启动，这是一项在驱动基因阴性、PD-L1高表达不可切除局部晚期或转移性NSCLC中对比Ociperlimab联合替雷利珠单抗/替雷利珠单抗单药/帕博利珠单抗单药一线治疗疗效的全球多中心Ⅲ期临床研究，该研究也在ASCO公布（图6为研究壁报，图7为研究设计），在中国已经开始入组。
图6AdvanTIG-研究壁报
图7AdvanTIG-研究设计
未来，期待百济神州能够坚持创新、不断突破，作为本土创新制药企业的标杆，不断为临床诊疗带来优秀的创新药物，惠及更多中国和海外患者，创造更多的“百济方案”乃至“中国方案”。
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